Relembrando o estudo FOCUS.

Dando continuidade à nossa série de blogs, nos quais relembramos e comentamos alguns estudos clínicos que tiveram grande impacto na Hemoterapia, vamos abordar hoje o Estudo FOCUS, publicado no NEJM em 20111.

Trata-se de estudo prospectivo e randomizado que teve como objetivo testar a hipótese que níveis mais altos de hemoglobina (Hb > 10 g/dL) poderiam melhorar a recuperação funcional e reduzir a morbimortalidade, quando comparado à estratégia restritiva de transfusão de hemácias (Hb < 8g/dL), em pacientes submetidos à cirurgia para correção de fratura de quadril.

Foram elegíveis pacientes com 50 anos de idade ou mais, com história ou fatores de risco de doença cardiovascular que apresentaram dosagem de Hb < 10 g/dL após cirurgia de fratura de quadril. Os critérios de exclusão foram: a) pacientes incapazes de caminhar sem ajuda humana antes da cirurgia; b) recusa em receber transfusão de sangue; c) múltiplas fraturas; d) fratura patológica associada ao câncer; e) infarto agudo do miocárdio há menos de 30 dias, dentre outros.

Os pacientes foram transfundidos com uma unidade de concentrado de hemácias (CH) por vez e reavaliados quanto à necessidade de nova transfusão. Foi permitida a transfusão devido à presença de sinais e sintomas sugestivos de anemia em ambos os grupos. Esta estratégia foi mantida por pelo menos 30 dias após a randomização ou alta hospitalar. O estudo teve bom poder estatístico para detectar a diferença do desfecho primário (morte ou inabilidade de caminhar pelo quarto sem assistência humana após 60 dias de seguimento), mas não teve poder suficiente para avaliar as diferenças quanto aos desfechos secundários e terciários que incluíram eventos miocárdicos intra-hospitalares, outras doenças coexistentes e o destino após a alta.

Resultados: Entre 07/2004 e 02/2009, 14.438 pacientes de 47 centros dos Estados Unidos e do Canadá foram avaliados, 2016 randomizados e incluídos sendo, 1007 no grupo tratado com protocolo liberal e 1009 no restritivo de transfusão. Dos 1999 pacientes incluídos na análise primária, foi possível fazer contato telefônico com 1075 (53,8%) e obter dados de 923 (46,2%) após a alta. A idade média dos pacientes avaliados foi 81,6 anos (variação 51 a 103 anos) e a doença cardiovascular estava presente em 62,9%. As características de base entre os dois grupos eram similares.

A concentração média de Hb antes da transfusão foi 1,3 g/dL maior no grupo tratado com a estratégia liberal do que no tratado com a estratégia restritiva (p < 0,001). O número mediano de unidades transfundidas foi 2 (variação interquartil, 1 a 2) no grupo liberal e 0 (interquartil 0 -1) no grupo com estratégia restritiva, no qual 59% dos pacientes não foi transfundido. Os pacientes tratados com a estratégia restritiva receberam 65% menos unidades de CH do que os tratados com a estratégia liberal. A figura 1 mostra os níveis médios diários, mais baixos de hemoglobina, nos dois grupos.

Figura 1: Níveis diários mais baixos de hemoglobina.

São mostrados os níveis mais baixos de hemoglobina diária entre os pacientes no grupo estratégia liberal versus estratégia restritiva. Os dados para os dois grupos foram agrupados no dia da randomização e são apresentados para os dias 1, 2, 4 e 7, quando os níveis de hemoglobina foram medidos enquanto os pacientes permaneceram no hospital. A linha central dentro de cada caixa representa a mediana e os extremos, o intervalo interquartil.

A ocorrência do desfecho primário foi similar entre os grupos (35,2% x 34,7%, p = 0,90), com 1,01 de odds ratio no grupo de estratégia liberal; intervalo de confiança de 95% [IC], 0,84 a 1,22), para uma diferença de risco absoluto de 0,5 pontos percentuais (IC 95%, -3,7 a 4,7). As taxas de síndrome coronariana aguda intra-hospitalar ou morte foram de 4,3% e 5,2%, respectivamente (diferença de risco absoluto, −0,9%; IC de 99%, −3,3 a 1,6), e as taxas de morte em 60 dias de acompanhamento foram 7,6% e 6,6%, respectivamente (diferença de risco absoluto, 1,0%; IC 99%, -1,9 a 4,0). As taxas de outras complicações foram semelhantes nos dois grupos.

Os autores concluíram que a estratégia de transfusão liberal, em comparação com a restritiva, não resultou em redução nas taxas óbito ou da incapacidade de andar em 60 dias ou em reduções significativas nas taxas de complicações hospitalares na população avaliada. Afirmaram ainda que seus achados sugerem que é razoável suspender a transfusão em pacientes submetidos à cirurgia para correção de fratura em quadril na ausência de sintomas de anemia ou queda no nível de hemoglobina abaixo de 8 g/dL, mesmo em pacientes idosos com fatores de risco ou doença cardiovascular subjacente.

Comentários:

Este estudo foi realizado em uma época em que ainda não estava claro se os protocolos restritivos de transfusão eram melhores do que os protocolos mais liberais. Dados clínicos e laboratoriais sugeriam que pacientes com doenças cardiovasculares eram mais vulneráveis à anemia. Por outro lado, naquela ocasião, diversos estudos observacionais e um estudo randomizado (TRICC) demostravam que um valor guia de 7g/dL era no mínimo tão seguro quanto e deveria se preferido ao valor de 10 g/dL em pacientes sob cuidados intensivos. Neste contexto, o estudo FOCUS foi proposto para definir se havia necessidade de, em paciente com fratura de quadril e doença cardiovascular ou fatores de risco de doença cardiovascular, manter ou não níveis mais elevados de hemoglobina.

Em 2015, foram publicados os dados relativos à evolução em longo prazo dos pacientes. A duração mediana do acompanhamento foi de 3,1 anos (IQR 2,4–4,1 anos), durante o qual 841 (42%) pacientes morreram. A mortalidade em longo prazo não diferiu significativamente entre a estratégia de transfusão liberal (432 mortes) e a estratégia de transfusão restritiva (409 mortes) (razão de risco 1,09 [IC 95% 0,95–1,25]; p = 0,21) (figura 2).

Figura 2: Sobrevida em longo prazo dos pacientes tratados com a estratégia restritiva versus liberal.

Os autores concluíram que em um grupo de pacientes idosos com fatores de risco ou doença cardiovascular subjacente a estratégia liberal de transfusão não afetou a mortalidade em comparação com a restritiva. As causas básicas de morte não diferiram entre os grupos de estudo.

Naquele mesmo ano (2015) foi publicada uma revisão sistemática da literatura sobre este assunto que incluiu 6 estudos clínicos, inclusive o FOCUS. Os autores relataram que as evidências atualmente disponíveis NÃO apoiam o uso de limites liberais de transfusão de CH com base em um valor guia de Hb 10 g/dL em preferência a limites de transfusão mais restritivos com base em níveis mais baixos de hemoglobina ou sintomas de anemia neste grupo de pacientes.

Até a próxima!

Equipe erytro.

Bibliografia consultada:

1. Carson JL, Terrin ML, Noveck H et al. FOCUS Investigators. Liberal or restrictive transfusion in high-risk patients after hip surgery. N Engl J Med. 2011 Dec 29;365(26):2453-62. doi: 10.1056/NEJMoa1012452.

2. Barr PJ, Bailie KE. Transfusion thresholds in FOCUS. N Engl J Med. 2011 Dec 29;365(26):2532-3. doi: 10.1056/NEJMe1110087.

3. Akca O. Transfusion thresholds in high-risk patients after hip surgery. N Engl J Med. 2012 Mar 29;366(13):1254; author reply 1254-5. doi: 10.1056/NEJMc1201459.

4. Carson JL, Terrin ML, Magaziner J, et al.; FOCUS Investigators. Transfusion trigger trial for functional outcomes in cardiovascular patients undergoing surgical hip fracture repair (FOCUS). Transfusion. 2006 Dec;46(12):2192-206. doi: 10.1111/j.1537-2995.2006.01056.x.

5. Carson JL, Sieber F, Cook DR, et al. Liberal versus restrictive blood transfusion strategy: 3-year survival and cause of death results from the FOCUS randomised controlled trial. Lancet. 2015 Mar 28;385(9974):1183-9. doi: 10.1016/S0140-6736(14)62286-8.

6. Brunskill SJ, Millette SL, Shokoohi A, Pulford EC, Doree C, Murphy MF, Stanworth S. Red blood cell transfusion for people undergoing hip fracture surgery. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Apr 21;(4):CD009699. doi: 10.1002/14651858.CD009699.pub2.

7. Blog erytro: Qual o valor guia para transfusão de concentrado de hemácias em pacientes sob cuidados intensivos? Relembrando o estudo TRICC.