No blog de hoje falaremos sobre o estudo TRAP.1 Trata-se de estudo duplo cego, prospectivo, randomizado e multicêntrico que avaliou a eficácia da utilização de plaquetas desleucocitadas ou tratadas com irradiação ultravioleta B na prevenção da formação de anticorpos antiplaquetários e da refratariedade à transfusão de plaquetas em pacientes com Leucemia Mieloide Aguda. O desfecho primário foi a refratariedade imune às transfusões de plaquetas em pacientes com anticorpos anti-HLA (human leucocyte antigen) ou anti-HPA (human platelet antigen) detectados dentro de duas semanas antes ou após o diagnóstico da refratariedade. Os desfechos secundários foram refratariedade às transfusões de plaquetas e testes positivos para anti-HLA ou anti-HPA.

Os pacientes foram randomizados para receber um dos quatro tipos de produtos disponíveis por 8 semanas após o início do estudo: a) plaquetas randômicas de 6 doadores (grupo controle); b) pool de plaquetas de 6 doadores desleucocitado por filtração (F-PC); c) pool de plaquetas de 6 doadores tratados com irradiação ultravioleta (UVB-PC); d) concentrado de plaquetas desleucocitado obtido por aférese de doador único (F-AP). A randomização considerou o centro de tratamento, o histórico prévio de gestação e de transfusão. Todos os pacientes receberam concentrado de hemácias desleucocitadas profilaticamente com hematócrito ≤ 25% e transfusão profilática de plaquetas quando a contagem foi ≤ 20 mil/µL.

A contagem corrigida do incremento (CCI) foi calculada como a diferença entre a contagem plaquetária 1h após a transfusão e a contagem pré-transfusional multiplicada pela superfície corpórea (m2) e dividida pelo número de plaquetas transfundidas (x1011). A refratariedade à transfusão de plaquetas foi definida como CCI < 5.000 após duas transfusões sequenciais de plaquetas ABO compatíveis (pelo menos uma coletada há < 48h). Foram coletadas amostras de sangue dos pacientes antes da admissão no estudo e semanalmente por 8 semanas para pesquisa de anticorpos anti-HLA classe I e/ou anti-HPA.

Participaram do estudo 530 pacientes. As principais características e resultados das transfusões encontram-se descritos na Tabela 1. Os principais resultados encontram-se demostrados no formato de curvas de incidência cumulativa (figuras 1 a 3). O desenvolvimento de anticorpos anti-HPA não foi afetado pela modificação dos hemocomponentes.

Tabela 1: Principais características e resultados das transfusões de plaquetas:

Figura 1: Desenvolvimento da refratariedade plaquetária. As taxas de refratariedade foram 16 % no grupo controle, 10% no que recebeu pool de plaquetas tratados com radiação ultravioleta B (UBV-PC), 7% no que recebeu pool de plaquetas desleucocitado (F-PC) e 8% no grupo que recebeu plaquetas desleucocidadas obtidas por aférese de doador único (F-AP). Não houve diferença na comparação entre o grupo controle e os de tratamento. Os valores p para as comparações entre o grupo controle e cada grupo de tratamento foram: 0.17 (UVB-PC); 0.03 (F-PC) e 0.06 (F-AP).1

Figura 2: Desenvolvimento de anticorpos linfocitotóxicos (anti-HLA). As taxas de desenvolvimento de anticorpos anti-HLA foram 45 % no grupo controle, 21% no que recebeu pool de plaquetas tratados com radiação ultravioleta B (UBV-PC), 18% no que recebeu pool de plaquetas desleucocitado (F-PC) e 17% no grupo que recebeu plaquetas desleucocidadas obtidas por aférese de doador único (F-AP). Houve diferença na comparação entre o grupo controle e os de tratamento (p = 0,001). Não houve diferença entre os grupos de tratamento. 1

Figura 3: Desenvolvimento de refratariedade plaquetária aloimune em pacientes com pesquisa de anticorpos positiva. No grupo controle, 13% dos pacientes apresentaram refratariedade à transfusão de plaquetas e pesquisa de anticorpos anti-HLA e/ou anti-HPA positiva, dentro de 2 semanas antes ou após o início da refratariedade plaquetária. Essa porcentagem é significativamente diferente dos 5% do grupo que recebeu pool de plaquetas tratados com radiação ultravioleta B (UBV-PC, p = 0,03), 3% no que recebeu pool de plaquetas desleucocitado (F-PC, p =0,004) e 4% no grupo que recebeu plaquetas desleucocidadas obtidas por aférese de doador único (F-AP, p = 0,01). Não houve diferença entre os grupos de tratamento. 1

Discussão e conclusão:

Este estudo avaliou o desenvolvimento da refratariedade à transfusão de plaquetas e o desenvolvimento de aloanticorpos anti-HLA ou anti-HPA, em pacientes com LMA transfundidos com plaquetas. Não houve diferença entre os três grupos de tratamento em qualquer desfecho do estudo. Entretanto, os três grupos reduziram significativamente o desenvolvimento de anticorpos anti-HLA (p = 0,001) e da refratariedade aloimune mediada por anticorpos anti-HLA à transfusão de plaquetas (p = 0,03) em relação ao controle. Os autores esclarecem que os anticorpos anti-HPA foram infrequentes nos 4 grupos estudados, em conformidade com os achados de outros estudos. Ressaltam que os pacientes que não tinham anticorpos anti-HLA detectáveis antes do estudo se beneficiaram do uso de plaquetas leucorreduzidas ou tratadas com radiação ultravioleta B, enquanto que, aqueles que já tinham aloanticorpos não tiveram o mesmo benefício. Isso pode ser explicado pelo fato de a desleucocitação prevenir a imunização primária, mas não a resposta anamnéstica. Outro dado digno de nota é que em todos os grupos a incidência de aloimunização foi consideravelmente superior à incidência de refratariedade à transfusão de plaquetas.

Comentários:

No blog de 9 de março de 2021 conversamos sobre as diversas causas de refratariedade à transfusão de plaquetas. Vimos, que os anticorpos anti-HLA são mais prevalentes que os anti-HPA exercendo, portanto, papel mais relevante nesse processo. O estudo TRAP demostrou que tanto a desleucocitação quanto a radiação ultravioleta B são capazes de reduzir a incidência de sensibilização HLA e, consequentemente a refratariedade plaquetária. É interessante lembrar que não houve diferença entre o pool de plaquetas e o concentrado de plaquetas por aférese, ambos desleucocitados, o que demostra ser a desleucocitação e não o tipo de produto (pool versus aférese), o fator determinante na prevenção da aloimunização HLA e que esses processos não exercem qualquer efeito sobre a aloimunização HPA.1

A sensibilização HLA, incluindo a formação de anticorpos anti-HLA pode acarretar sérios efeitos em pacientes com indicação de transfusão de hemocomponentes.2 Essa geralmente decorre de gravidez ou transfusão, salientando que, além dos leucócitos, as hemácias e as plaquetas, expressam antígenos do sistema HLA, que também são encontrados no plasma, na forma solúvel. Sendo assim, é interessante ressaltar que a desleucocitação reduz, mas não elimina a sensibilização HLA e que 2 a 9% dos pacientes sem histórico gestacional ou transfusional ainda são sensibilizados pela transfusão de hemocomponentes desleucocitados e produzem anticorpos anti-HLA.2

Até a próxima!

Equipe erytro.

Bibliografia consultada:

1. Trial to Reduce Alloimmunization to Platelets Study Group. Leukocyte reduction and ultraviolet B irradiation of platelets to prevent alloimmunization and refractoriness to platelet transfusions. N Engl J Med. 1997; 337:1861–9. DOI: 10.1056/NEJM199712253372601.

2. Weintock C., Schnaidt M. Human Leucocyte Antigen Sensitisation and Its Impact on Transfusion Practice. Trans. Med. Hemother. 2019; 46:356-369. doi:10.1159/000502158.