A Doença Falciforme (DF) é uma doença hereditária que afeta cerca de 3 milhões de pessoas em todo o mundo e é causada por mutações no gene da globina β que resultam na produção de hemoglobina falciforme. Esses pacientes podem possuir defeitos em homozigose (Hb SS) ou dupla heterozigose, sendo que uma das hemoglobinas seja a HbS (como por exemplo Hb SC, Hb Sβ) são considerados DF. Apesar de sua simplicidade genética, os processos fisiopatológicos levam a consequências clínicas complexas, que torna desafiador o desenvolvimento de fármacos para o tratamento da doença. Por mais de duas décadas, apenas uma droga, a hidroxiureia, foi usada como terapia modificadora da doença. Três novos agentes farmacológicos foram aprovados pela Food and Drug Administration (FDA), agência regulatória dos Estados Unidos, nos últimos anos, para o tratamento da DF. Este blog possui o objetivo de atualizá-los sobre essas novas estratégias terapêuticas:

A L-glutamina é um aminoácido precursor na síntese de glutationa, nicotinamida, adenina dinucleotídeo e arginina, substâncias que protegem os eritrócitos do dano oxidativo, que constituem a base para sua utilidade na DF. A relação entre a L-glutamina e a DF vem sendo estudada desde a década de 1970, mas o mecanismo exato do benefício na DF, no entanto, permanece obscuro. Em um estudo de fase 3, GLUSCC09-01, com 230 participantes portadores de hemoglobinopatias SS ou S/β talassemia, a L-glutamina, comparada ao placebo, foi associada a menor quantidade de eventos de dor (mediana 3 vs. 4, p = 0,005) e hospitalizações por dor (mediana 2 vs. 3, p = 0,005) durante o período de acompanhamento de 48 semanas. A porcentagem de pacientes que tiveram pelo menos 1 episódio de síndrome torácica aguda, definida como presença de dor na parede torácica com febre e novo infiltrado pulmonar, foi menor no grupo L-glutamina (8,6 vs. 23,1%, p = 0,003). Não houve diferenças significativas entre os grupos na contagem de hemoglobina, hematócrito ou reticulócitos. Os efeitos colaterais comuns da L-glutamina incluem desconforto gastrointestinal (prisão de ventre, náusea, vômito e dor abdominal) e dores de cabeça. O suplemento é aprovado na FDA desde 2017 e, na European Medicines Agency (EMA) também foi aprovado em 2017. No entanto, em 2019, a EMA lançou uma opinião negativa sobre ele. O suplemento não é aprovado pela Agencia Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA).

O crizanlizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado seletivo de IgG/kappa que promove a redução da frequência de crises nos vasos oclusivos (CVOs), a inibição das interações multicelulares adesivas mediadas pela P-selectina e bloqueia a interação da molécula de adesão com seu ligante, o ligante 1 da glicoproteína P-selectina. A aprovação da FDA para o crizanlizumabe foi baseada em um estudo fase 2, com 198 pacientes de todos os genótipos relacionados a DF, em que a taxa mediana de eventos de dor menor (1,63 vs. 2,68, p = 0,01) e o tempo até o primeiro evento de dor foi maior (4,07 vs. 1,38 meses, p = 0,001) nos pacientes tratados com crizanlizumabe em comparação com placebo, acompanhados por 52 semanas. Nesse estudo, pacientes com DF em terapia de transfusão crônica foram excluídos, mas os pacientes com dosagem estável de hidroxiureia foram incluídos. Os eventos adversos foram incomuns, mas incluíram dor de cabeça, dor nas costas, náusea, artralgia e dor nas extremidades. A medicação foi aprovada pela FDA em 2019, pela EMA e pela ANVISA em 2020.

O Voxelotor é um inibidor da polimerização que atua no aumento da afinidade da hemoglobina pelo oxigênio. A aprovação da FDA do Voxelotor foi baseada em um estudo fase 3, com 274 pacientes de todos os genótipos que identificou um aumento na hemoglobina de pelo menos 1 g/dL após 24 semanas de acompanhamento. Pacientes foram randomizados a tomar 900mg, 1.500 mg da medicação e placebo diariamente. O resultado do grupo que tomou 1500mg em comparação ao placebo foi de 51%, IC 95% (41–61) vs. 7%, IC 95% (1–12), p < 0,001. Aproximadamente 2/3 dos participantes nesse estudo estavam em uso de hidroxiureia, com benefícios do tratamento observados independentemente do status da hidroxiureia. O aumento do nível de hemoglobina e a redução da hemólise ocorreram dentro de 2 semanas após o início do medicamento e também foi observada uma relação clara entre a exposição ao voxelotor e todas as medidas hematológicas de eficácia. Porém, a incidência de CVOs não foi evidenciada significativamente entre os grupos de estudo. Os eventos adversos incluíram dores de cabeça, sintomas gastrointestinais, artralgia fadiga e erupção cutânea. Na FDA está liberado para crianças de 4 a 11 anos, desde 2019. Na EMA foi aprovado em 2022 e não é aprovada pela ANVISA.

Considerando a falta de alternativas farmacológicas até então, a aprovação de novas tecnologias para o manejo da DF representa um avanço potencial para o tratamento da doença.

Espero que tenham gostado.

Abraço.

Equipe Erytro.