Dando continuidade à nossa série de blogs nos quais relembramos e comentamos alguns estudos clínicos que tiveram grande impacto na Hemoterapia, vamos abordar hoje o estudo “Efficacy and Safety of a 4-Factor Prothrombin Complex Concentrate in Patients on Vitamin K Antagonists Presenting With Major Bleeding. A Randomized, Plasma-Controlled, Phase IIIb Study” publicado na Circulation em 2013.^[1] 

Trata-se de estudo clínico multicêntrico, prospectivo, de não inferioridade e cego para os profissionais que avaliaram que os dados referentes à hemostasia e aos eventos adversos cuja pergunta central foi: em pacientes com sangramento grave agudo, com indicação urgente de reversão dos antagonistas de vitamina K (AVK), qual é a eficácia relativa do concentrado de complexo protrombínico de 4 fatores (CCP-4F) e do plasma? Esse estudo foi realizado em 36 centros dos Estados Unidos e da Europa. Os pacientes foram randomizados (1:1) para receber ou CCP-4F ou plasma. Os pacientes foram randomizados por um escritório central, para reduzir o risco de bias. Na randomização foi considerada o local de tratamento e o tipo de sangramento.

Os pacientes elegíveis foram maiores de 18 anos em tratamento com AVK e razão normatizada internacional (RNI) elevado (≥ 2.0 em até 3h antes do início do tratamento estipulado pelo estudo) com sangramento agudo grave definido como: sangramento potencialmente fatal; sangramento agudo com queda da hemoglobina (Hb) ≥ 2 g/dL; sangramento com indicação de transfusão de hemocomponentes. Os principais critérios de exclusão foram: a) expectativa de sobrevida menor que 3 dias ou de cirurgia nas próximas 24h; b) uso de heparina em até 24h antes do início do estudo; c) histórico de trombofilia, dentre outros.

O objetivo primário do estudo foi avaliar a eficácia hemostática do CCP-4F ou do plasma em até 24 horas do início do tratamento e a rápida redução do RNI (≤ 1.3) em até 30 minutos do término da infusão. Os objetivos secundários consistiram: a) níveis plasmáticos dos fatores de coagulação vitamina K dependente (fatores II, VII, IX e X) e dos anticoagulantes naturais (proteína C e S); b) tempo para correção do RNI. O CCP-4F foi administrado como dose única intravenosa, com infusão máxima de 3 UI/Kg por minuto. Cada bolsa de plasma foi infundida em 30 minutos. As doses utilizadas variaram em conformidade com o RNI basal e encontram-se descritas na tabela 1. A maioria dos pacientes (97%) recebeu vitamina K intravenosa (5 a 10 mg). 

Tabela 1: Dose de CCP-4F e plasma prescritos.

Resultados: 

A efetividade da hemostasia (EH) conforme a intenção de tratamento foi analisada em 202 (CCP-4F, n=98; plasma, n=104) dos 216 pacientes que foram randomizados. A mediana (intervalo) do RNI basal foi de 3,90 (1,8–20,0) para o grupo CCP-4F e 3,60 (1,9–38,9) para o grupo plasma. Não houve diferença no número de unidades de hemácias transfundidas nas 24 horas seguintes ao início do tratamento. O tempo de internação hospitalar foi similar entre os grupos. A EH foi classificada como ótima, boa ou pobre/ausente. As EH classificadas como ótima ou boa foram consideradas efetivas. 

A duração mediana da administração de CCP-4F foi de 17 minutos e a do plasma de 148 minutos. Os volumes de infusão correspondentes foram de 99,4 e 813,5 mL, respectivamente.

A hemostasia efetiva foi alcançada em 72,4% dos pacientes que receberam CCP-4F versus 65,4% que receberam plasma, demonstrando não inferioridade (diferença, 7,1% [CI de 95%, –5,8 a 19,9]) (figura 1). A rápida redução do RNI foi alcançada em 62,2% dos pacientes que receberam CCP-4F versus 9,6% que receberam plasma, demonstrando a superioridade do CCP-4F (diferença, 52,6% [CI de 95%, 39,4 a 65,9], tabela 2). Os fatores de coagulação avaliados foram maiores no grupo CCP-4F do que no grupo plasma de 0,5 a 3 horas após o início da infusão (P < 0,02). O perfil de segurança (eventos adversos, eventos adversos graves, eventos tromboembólicos e mortes) foi semelhante entre os grupos; 66 de 103 (grupo CCP-4F) e 71 de 109 (grupo plasma) pacientes apresentaram ≥ 1 evento adverso.

Figura 1: Tempo até a normalização do RNI, conforte a intenção de tratamento.

Tabela 2: CCP-4F versus plasma nos pacientes com hemorragia aguda grave e reversão urgente do antagonista de vitamina K

Os autores concluíram que a eficácia do CCP-4F foi demonstrada por avaliações clínicas de sangramento e apoiada por medições laboratoriais de RNI e níveis de fator. O estudo mostrou que o CPP-4F é uma alternativa eficaz ao plasma para a reversão urgente da terapia com AVK em eventos graves de sangramento e que possui um perfil de segurança aceitável em comparação com o plasma.

Comentários: 

Este foi o primeiro estudo randomizado e controlado comparando CCP-4F com plasma em pacientes recebendo AVKs que apresentaram sangramento grave agudo.¹ Desde então vários outros estudos foram publicados. Em 2019 foi publicada uma metanálise sobre o tema que avaliou 17 estudos compreendendo 2606 participantes. Os resultados obtidos demonstraram que, comparado com o tratamento plasma, o tratamento CCP-4F levou a uma redução na mortalidade por todas as causas em 90 dias (OR 0,60, CI 95% 0,40–0,90, p = 0,01), melhor reversão do RNI (OR 7,36, CI 95% 4,18–12,98; p < 0,00001, figura 2) e menor risco de pelo menos um evento adverso relacionado ao tratamento (OR 0,45, CI 95% 0,26–0,80, p = 0,006). Entre os pacientes com hemorragia intracraniana associada ao AVK, o tratamento com CCP-4F levou a uma redução na mortalidade por todas as causas em 90 dias (OR 0,58, CI de 95% 0,35–0,94, p = 0,03) e melhor reversão do RNI (OR 6,52, CI de 95% 1,66–25,59, p = 0,007). Não houve diferenças entre esses dois agentes em trombogenicidade, necessidade e quantidade de transfusões de hemácias, eventos adversos, sobrecarga de fluidos ou incapacidade na alta ou em 90 dias. Como conclusão, a metanálise evidenciou que, como um agente para reversão urgente de AVK, o CCP-4F supera o plasma em 90 dias para todas as causas.

 

Figura 2: Forest plot dos pacientes que alcançaram reversão adequada do RNI em estudos que avaliaram a reversão de AVK pelo CPP-4F em comparação com o plasma.

Diante do exposto, a orientação atual⁵ é: a) em pacientes tratados com AVK que serão submetidos a procedimentos de urgência com risco moderado a alto de sangramento, o RNI deve ser aferido na admissão do paciente no hospital, seguido da administração de CCP-4F para a reversão dos efeitos do AVK na dose inicial de 25 UI de fator IX por kg para um RNI de 4 (GRADE 1B). Em pacientes com sangramento no qual o uso do AVK é considerado fator contribuinte recomenda-se a administração de CCP-4F na dose de 25 a 50 UI de fator IX por kg associado a administração de 5 a 10 mg de vitamina K (GRADE 1B), na indisponibilidade de CPP-4F, recomenda-se a transfusão de plasma na dose de 15 a 20 mL/Kg associado à administração intravenosa de 5 a 10 mg de vitamina K (GRADE 1C).

Até a próxima!

Equipe erytro.

Bibliografia consultada:

1. Sarode R, Milling TJ Jr, Refaai MA, et al. Efficacy and safety of a 4-factor prothrombin complex concentrate in patients on vitamin K antagonists presenting with major bleeding: a randomized, plasma-controlled, phase IIIb study. Circulation. 2013 Sep 10;128(11):1234-43. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.002283.  Epub 2013 Aug 9. PMID: 23935011; PMCID: PMC6701181.
2. Quinlan DJ, Eikelboom JW, Weitz JI. Four-factor prothrombin complex concentrate for urgent reversal of vitamin K antagonists in patients with major bleeding. Circulation. 2013 Sep 10;128(11):1179-81. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.005107. Epub 2013 Aug 9. PMID: 23935012.
3. Lang E. ACP Journal Club. 4F-PCC was noninferior to plasma in patients with acute major bleeding who needed urgent VKA reversal. Ann Intern Med. 2014 Apr 15;160(8):JC6. DOI: 10.7326/0003-4819-160-8-201404150-02006. PMID: 24733223.
4. Hill R, Han TS, Lubomirova I, et al. Prothrombin Complex Concentrates are Superior to Fresh Frozen Plasma for Emergency Reversal of Vitamin K Antagonists: A Meta-Analysis in 2606 Subjects. Drugs. 2019 Sep;79(14):1557-1565. DOI: 10.1007/s40265-019-01179-w. PMID: 31401731.
5. Kietaibl S, Ahmed A, Afshari A et al. Management of severe peri-operative bleeding: Guidelines from the European Society of Anaesthesiology and Intensive Care: Second update 2022. Eur J Anaesthesiol. 2023 Apr 1;40(4):226-304. DOI: 10.1097/EJA.0000000000001803. PMID: 36855941.