Quando transfundimos um produto plaquetário e não temos o resultado desejado devemos pensar em refratariedade plaquetária, que é definida como incremento plaquetário inadequado após a transfusão de concentrado de plaquetas, em pelo menos duas transfusões, com plaquetas recentes coletadas e ABO compatíveis.
É essencial calcularmos a refratariedade plaquetária, não julgarmos refratário um valor de plaquetometria encontrado no hemograma. Para isso é necessário coletar uma amostra de sangue do receptor para contagem plaquetária na primeira hora após o fim da infusão da plaqueta, esse tempo varia de 10 minutos a 60 minutos pós fim da transfusão. As fórmulas mais utilizadas para avaliar o incremento são: contagem corrigida do incremento (CCI) e a porcentagem de resposta a transfusão de plaquetas (PPR). Em ambos os casos, a contagem de plaquetas pré-transfusão é subtraída da contagem pós-transfusão e dividida pelo número de plaquetas transfundidas. No cálculo do CCI utiliza-se a área da superfície corporal do paciente para adequar o valor, enquanto o PPR utiliza o volume sanguíneo do paciente. Veja as fórmulas:
Plaquetometria (1011)
PPR: incremento plaquetário X (peso Kg) X volume sanguíneo X 100)
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Plaquetometria (1011) X volume do produto (ml)
Na prática clínica os pacientes com doenças hematológicas, em especial as doenças onco-hematológicas em tratamentos quimioterápicos, necessitam de muitas transfusões e possuem intercorrências infecciosas que necessitam de um suporte clínico-farmacológico que justificam um baixo incremento plaquetário por fatores não imunes. Esses são responsáveis por 60% a 80% dos casos de refratariedade.
As principais causas de refratariedade não imune estão ilustradas na tabela abaixo:
Já os fatores imunológicos, desempenham um papel em 10% a 25% dos pacientes com refratariedade plaquetária, que incluem anticorpos contra as quatro classes de antígeno: HLA, classe I, A e B, antígenos de plaquetas humanas (HPAs), ABO e anticorpos contra alguns medicamentos específicos que se ligam às proteínas da superfície da plaqueta.
No blog de hoje daremos o enfoque nas causas imunes, apesar de menos prevalecente, são de difícil manejo clínico e de menor conhecimento entre os colegas:
• O sistema de anticorpo anti-leucócito humano (HLA) é composto por proteínas superficiais altamente polimórficas que são responsáveis pela resposta imune, representam 40 a 75% dos casos de refratariedade de pacientes cronicamente transfundidos. Moléculas HLA classe I estão presentes em plaquetas e na maioria das células nucleadas do corpo, enquanto as moléculas classe II são principalmente restritas às células envolvidas na apresentação de antígenos. A classe I é composta por três loci: HLA-A, HLA-B e HLA-C; no entanto, as plaquetas expressam predominantemente alelos HLA-A e HLA-B, e anticorpos contra HLA-C não são uma causa significativa de refratariedade imunológica. Os antígenos HLA são altamente imunogênicos sendo que o risco de aloimunização é de 11% com 1 gravidez, 32% com ≥4 gestações e de 15 a 23% em pacientes politransfundidos1,4.
• O sistema dos anticorpos anti-plaquetas humano (HPAs) possui menos variabilidade antigênica quando comparado com o sistema HLA, o que pode ser o motivo pelo qual muito menos anticorpos contra os antígenos HPA estão implicados na base imunológica dos casos refratários de plaquetas. Os anticorpos contra os antígenos HPA tem sido relatados em 2 a 17% dos pacientes politransfundidos e a refratariedade relacionada aos anticorpos HPA raramente é vista e quando ocorre, geralmente encontrada em combinação com anticorpos HLA1,4.
• A utilização de hemocomponentes plasmáticos com tipagem sanguínea diferente do receptor raramente causa hemólise clínica em adultos, no entanto as plaquetas ABO incompatíveis em receptores que não seja do grupo “O” podem acelerar o clearence das plaquetas na circulação e resultar em incrementos plaquetários baixos. Isso se deve ao fato de as isoaglutininas anti-A ou anti-B, anticorpos naturais do grupo sanguíneo ABO, presente abundantemente nos hemocomponentes plasmáticos, poderem agir na superfície das plaquetas do receptor levando a uma destruição plaquetária.1,3
• Algumas drogas podem induzir a formação de anticorpos contra glicoproteínas de membrana plaquetária. Esses medicamentos são comuns na prática clínica, como por exemplo: ceftriaxone, piperacillina/tazobactam, vancomicina, sulfamethoxazol/trimetoprim heparina, rifampicina, fenitoína, entre outros. Os anticorpos induzidos por essas drogas podem causar um rápido aparecimento de trombocitopenia que geralmente se resolve dentro de 3 a 4 dias após descontinuar o uso da droga.
Pacientes com refratariedade plaquetária estão relacionados a uma permanência hospitalar maior, risco de sangramento maior, redução de sobrevida e aumento do custo de permanência hopitalar4. Há algumas abordagens para a seleção de plaquetas disponíveis, os métodos têm características diferentes, e idealmente deveriam ser usados de forma conjunta para um resultado mais adequado ao seu paciente. Segue a descrição de alguns métodos de seleção conhecidos:
• Crossmatch de plaquetas, ou prova cruzada do soro do paciente com os produtos plaquetários disponíveis. O produto com teste negativo é liberado para o paciente, preferencialmente ABO idêntico e “fresco” (<48 horas de coleta). Essa metodologia é rápida e fácil, consegue atender pacientes aloimunizados contra anticorpos HLA e HPA, sem necessidade de identificação de anticorpos específicos HLA e anti-HPA. No entanto, estimula a criação de novos anticorpos, pois há uma compatibilização “às cegas”.
• Compatibilização HLA, para isso é necessário genotipar o receptor nos 4 alelos do HLA A e B e ter um banco de doadores de plaquetas HLA conhecidos. Para isso convoca-se o doador HLA compatível e se realiza uma coleta por aférese de plaqueta. Esse tipo de seleção é interessante pois evita criação de novos aloanticorpos, no entanto é mais limitada pois depende de um banco de plaquetas com muitos doadores cadastrados e não está disponível de imediato. O grande desafio é encontrar doadores 4/4 compatível HLA A e B, visto que o sistema HLA é o mais polimórfico encontrado nos seres humanos, principalmente na população brasileira, que é altamente miscigenada.
• HLA compatível, quando a compatibilização HLA 4/4 não é possível pelo número restrito dos doadores compatíveis, há uma compatibilização apenas do HLA envolvido. Para isso é necessário identificar a especificidade do anticorpo envolvido para selecionar doador de plaquetas que não tem o (s) antígeno (s) correspondente (s).
• Compatibilização HPA, embora a incidência de anticorpos HPA causando refratariedade plaquetária seja pequena, essa possibilidade deve ser investigada quando as transfusões com compatibilização HLA falham. Para isso é necessário investigar anticorpos contra HPA no receptor e se estiverem presentes, é necessário recrutar doadores de fenótipo ao antígeno plaquetário. Devido à dificuldade de construir um banco de doadores HPA, os familiares do paciente devem ser genotipados para os antígenos HPA.
Indiferente da metodologia do atendimento escolhido ou disponível, após toda transfusão de paciente com refratariedade plaquetária deve ser coletada uma amostra pós transfusional para calcular o CCI ou PPR para certificar o incremento plaquetário adequado. Caso isso não ocorra, uma nova investigação laboratorial com pesquisa de novos anticorpos deve ser realizada, investigando novos anticorpos HLA ou HPA.
No Brasil, na rotina da maioria dos serviços de hemoterapia, não há estrutura para detecção de anticorpos HLA/HPA e metodologia de seleção de plaquetas para os pacientes com refratariedade plaquetária imune. Então, sugerimos que sejam realizadas medidas preventivas, como a indicação racional dos hemocomponentes, evitar transfusões profiláticas de plaquetas desnecessárias, uso de plaquetas coletadas por aférese e sempre usar hemocomponentes desleucotizados nos pacientes politransfundidos.
Até a próxima,
Equipe erytro
Bibliografia consultada:
1. Cohn, C.S. Platelet transfusion refractoriness: how do I diagnose and manage? Hematology 2020 | ASH Education Program 2. Delaflor-Weiss E, Mintz PD. The evaluation and management of platelet refractoriness and alloimmunization. Transfus Med Rev. 2000;14(2):180-196 3. Dunbar NM. Does ABO and RhD matching matter for platelet transfusion? Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2020;2020:512-517. 4. Bub, C.B., Gonçalez, A.C., Barjas‐Castro, M.L. and Castro, V. (2021), Prospective evaluation of platelet refractoriness in haematological patients in a single Brazilian institution. VOXS, 16: 2-11.